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2019/04/14  浏览次数:

  细菌对抗生素的耐药性正在快速发展,这使一些最好的药物不再起作用,简单的感染可能再一次危及生命。虽然新的抗生素研发正在进行中,但细菌最终也会对这些抗生素产生耐药性,因此长期策略可能是防止它们首先进化。

  环境压力是自然选择的基础。随着条件变得艰难,许多生物体会消亡,而幸存者可能会因为它们的基因中的随机突变而得以挽救,这恰好使它们获得优势。然后将这些传递给后代,以便整个物种很快进化到处理最初的压力条件。

  在细菌的情况下,那些压力条件包括抗生素。起初这些药物可能有效对抗这些细菌,但如果有任何药物“猛攻”中幸存下来,它们可以繁殖并将其良好的基因传递给其他。最终,整个细菌群体对某些抗生素产生耐药性,我们人类需要研发出新的抗生素。

  研究人员着手通过这项新研究来打破这一循环。“我们希望了解致病菌对我们的免疫系统和抗生素产生的进化性‘军备竞争’的分子机制,”该研究的资深作者Susan Rosenberg说道。“这是出于希望能够制造或鉴定一种基本上新的药物来减缓细菌进化的动机。不是抗生素,可以杀死细胞或阻止它们的繁殖,而是一种抗可进化的药物,可以减缓进化,允许我们的免疫系统和药物可以抵御感染。“

  为了进行调查,研究人员将大肠杆菌暴露于低剂量的环丙沙星,这是一种引发DNA断裂的抗生素,反应非常吸引人。研究小组发现,10%到25%的细菌开始产生高水平的有毒分子,称为活性氧(ROS)。

  为什么细菌会产生可以杀死它们的分子?事实证明,它们使压力环境变得更加紧张,有效地给自己带来了进化的推动力。这作为一种应激反应,这种大肠杆菌亚群能够使其DNA修复不太准确,更容易出错,增加了随机突变的机会。这反过来又增加了发展新优势的机会。

  “这种特殊的机制可能对喹诺酮类药物具有重要作用 - 喹诺酮类药物是非常广泛使用的抗生素,其临床耐药性很常见,并且临床上发生了新的突变,” Rosenberg表示。“这也可能反映出对其他抗生素产生耐药性的形成,其中耐药性的主要途径是新突变,而那些主要途径是从其他细菌中获得抗性基因的抗生素相反。”

  为了测试这些提议的“抗进化”药物之一如何起作用,研究小组随后将抗生素与一种名为依达拉奉的药物结合使用,从而减少了ROS。果然,这被发现可以防止“投机”亚群产生压力反应,并减缓细菌中的突变。重要的是,抗生素本身继续正常工作。

  Rosenberg说道:“这些数据可作为小分子抑制剂的概念验证,可以与抗生素一起使用,通过阻止‘投机’细菌的分化来减少阻力的演变,而不会损害抗生素活性。像这样的药物可以与标准抗生素一起使用,以减缓耐药性的进化。这些药物可能会延长现有抗生素的使用范围,并可能通过倾向于进化战争而有利于免疫系统及作为单一治疗方法。”

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